哈佛医学院（HMS）的研讨人员领导的一项新研讨具体介绍了细菌怎么一步步打破大脑维护性脑膜层，引起风险的、潜在丧命的脑膜炎感染的级联反响。
这项在小鼠中进行的研讨标明，细菌运用脑膜中的神经细胞按捺免疫反响，并使感染分散到大脑。试验展现了细菌怎么激活痛苦受体并发动一个信号级联，禁用免疫细胞，终究导致细菌侵略大脑。
该研讨承认了两个中心人物——神经细胞开释的一种化学物质和被该化学物质阻断的免疫细胞受体——在导致感染的分子事情链中，发现阻断其间任何一个都能够打断级联反响并阻挠细菌侵略。研讨高档作者、哈佛医学院Blavatnik研讨所免疫学副教授Isaac Chiu博士标明：“咱们现已承认了大脑维护鸿沟上的神经免疫轴，细菌运用它来引起感染——这是一个奇妙的战略，保证细菌的生计并导致广泛的疾病。”
该研讨为前期细菌侵略的要害时期供给了急需的了解，此刻干涉或许能够阻挠感染的分散。假如进一步研讨得以仿制，研讨人员主张新发现或许会导致针对感染前期阶段的新式脑膜炎医治计划，以防止细菌深化大脑。
Chiu和他的搭档在《天然》杂志上宣布了题为“细菌绑架脑膜神经免疫轴促进大脑侵略”的论文，他们在论文中得出结论：“针对脑膜中的这个神经免疫轴能够增强宿主防护，并或许产生医治细菌性脑膜炎的办法。”
研讨人员解说说，脑膜由三层膜组成——硬脑膜、蛛网膜和软脑膜，它们维护中枢神经系统免受危害和感染。可是，致病细菌能够侵入脑膜和脑部，并引起严峻、潜在丧命的感染。美国疾病操控中心的数据显现，全球每年有120万例细菌性脑膜炎病例。假如不医治，感染会导致10个患者中有7个逝世。医治能够将逝世率降低到3个患者中的1个，但在幸存者中，有1/5会呈现严峻后果，包括听力或视力损失、癫痫、缓慢头痛和其他神经问题。 “急性细菌性脑膜炎的逝世率高达30%，幸存者通常会呈现感染后神经后遗症，”查询人员指出。
研讨人员持续解说说，脑膜密布地被感触痛觉的感觉神经元所分配，这些神经元介导痛苦和头痛，但痛苦和神经免疫相互效果怎么影响脑膜的抗细菌宿主防护尚不清楚。他们指出，”一系列先天和适应性免疫细胞驻留在硬脑膜内，它们在安排修正、抗原采样和宿主防护方面起效果。可是，神经信号对这些脑膜免疫细胞在宿主防护中的影响没有得到清晰界定。”
“脑膜是病原体进入大脑之前的终究一道安排屏障，因而咱们有必要把医治要点放在这个鸿沟安排上，”研讨榜首作者、曾在Chiu试验室担任博士后研讨员的Felipe Pinho-Ribeiro博士说，他现在是圣路易斯华盛顿大学的助理教授。
现在脑膜炎的医治计划包括灭菌的抗生素和操控感染相关炎症的类固醇。即便选用这些医治计划，假如因为推迟确诊而医治始于晚期，仍或许无法防止疾病的最严峻后果。削减炎症的类固醇也或许按捺免疫系统，进一步削弱维护效果并滋长感染传达。因而，假如医师要用类固醇操控危害脑部的炎症，一起保证这些免疫按捺药物不会进一步削弱身体的防护才能，则有必要坚持奇妙的平衡。
缺少通用的脑膜炎疫苗加重了对新医治计划的需求。许多种细菌都或许引起脑膜炎，规划针对一切或许病原体的疫苗是不切实际的。该团队标明：“有必要更好地了解机体对这些细菌病原体的反响，并承认维护中枢神经系统免受病原体危害的要素。”
现在的疫苗只针对已知引起脑膜炎的一些常见细菌。只要被以为处于细菌性脑膜炎高危人群的人群主张接种疫苗。此外，疫苗维护力会在几年后逐步削弱。
Chiu和搭档长期以来一向对细菌与神经和免疫系统之间的相互效果感兴趣，以及神经细胞和免疫细胞之间的沟通怎么促进或防备疾病。 Chiu领导的从前研讨标明，神经元与免疫细胞之间的相互效果在某些类型的肺炎和损坏性细菌感染中发挥了效果。针对脑膜炎的新研讨中，Chiu和Pinho-Ribeiro将注意力转向了这种疾病，他们置疑神经和免疫系统之间的联系也在其间发挥效果。
三层脑膜层叠在一起，掩盖在脑和脊髓上，以维护中枢神经系统免受危害、危害和感染。其间最外层的硬脑膜包括能够检测信号的痛苦神经。这些信号或许以机械压力、来自冲击的钝力或经过血液进入中枢神经系统的毒素方式呈现。研讨人员专心于这个最外层作为细菌和维护性边境安排之间开端互动的地址。
最近的研讨提醒了硬脑膜也旅居着很多免疫细胞，免疫细胞和神经细胞严密相邻-这是Chiu和Pinho-Ribeiro注意到的头绪。
“在脑膜炎方面，迄今为止大部分研讨都会集在剖析大脑反响上，但脑膜-感染开端的妨碍安排的反响一向未被研讨，” Ribeiro说。那么当细菌侵略脑膜时会产生什么？它们怎么与寓居在那里的免疫细胞相互效果？研讨人员标明，这些问题尚不清楚。
在《天然》杂志上描绘的工作中，研讨人员要点重视了人类脑膜炎的两个首要细菌原因，肺炎链球菌和agalactiae链球菌。肺炎链球菌是儿童、免疫受损成年人和老年人细菌性脑膜炎的首要原因。agalactiae链球菌是新生儿脑膜炎的要害原因。
经过一系列试验，研讨团队发现，当细菌抵达脑膜时，病原领会触发一系列事情，终究导致广泛的感染。首要，研讨人员发现，细菌会开释一种毒素称为肺炎溶血素，这种毒素会激活脑膜中的痛苦神经元。研讨团队以为，细菌毒素对痛苦神经元的激活能够解说脑膜炎的严峻头痛。接下来，激活的神经元会开释一种信号化学物质CGRP，这种物质会结合到免疫细胞受体RAMP1上。这种受体在免疫巨噬细胞的外表特别丰厚。“巨噬细胞是脑膜中最丰厚的免疫细胞类型，因而或许是榜首道反响细菌的免疫细胞，”作者指出。
在正常状况下，一旦巨噬细胞检测到细菌的存在，它们就会当即行动起来，进犯、炸毁和吞噬它们。巨噬细胞还会向其他免疫细胞宣布紧迫信号，供给第二道防地。可是，研讨团队的研讨标明，CGRP结合巨噬细胞上的RAMP1受领会有效地禁用这些免疫细胞。成果标明，当激活的神经元开释的CGRP结合巨噬细胞上的RAMP1受体时，它会阻挠这些免疫细胞从其他免疫细胞那里寻求协助。作者们以为，“这些数据标明，CGRP-RAMP1轴会在巨噬细胞中诱导一个转录程序，然后削弱细胞因子的表达。”成果，细菌繁衍并引发广泛感染。
为了承认细菌引起的痛觉神经元激活是损坏大脑防护的要害榜首步，研讨人员进行了试验，调查缺少痛觉神经元的感染小鼠会产生什么状况。他们发现，当两种已知会引起脑膜炎的细菌感染这些缺少痛觉神经元的小鼠时，它们的脑部感染程度要轻得多。这些小鼠的脑膜显现出高水平的免疫细胞来对立细菌。比较之下，具有完好痛觉神经元的小鼠的脑膜显现出较弱的免疫反响和更少的活化免疫细胞，这标明细菌运用神经元来损坏免疫维护。
为了承认CGRP是激活信号，研讨人员比较了具有完好痛觉神经元的感染小鼠脑膜安排中的CGRP水平缓缺少痛觉神经元的小鼠的脑膜安排中的CGRP水平。成果显现，缺少痛觉神经元的小鼠的脑细胞中几乎没有检测到CGRP，也没有多少细菌存在的痕迹。“痛觉受体去除导致脑侵略和病理削减，而且与添加的脑膜免疫细胞数量相关，”研讨人员弥补说道。比较之下，具有完好痛觉神经元的感染小鼠的脑膜细胞显现出明显升高的CGRP水平缓更多的细菌。
一项新的研讨发现，在脑膜炎产生时，痛苦神经元和免疫细胞之间存在一种神经免疫轴。该研讨标明，在感染初期运用阻挠痛苦神经元与免疫细胞沟通的药物，或许会增强脑的防护才能。研讨人员标明，这些药物的运用潜力需求进一步的研讨。
研讨人员运用化学物质阻挠RAMP1受体与痛苦神经元开释的CGRP通讯。成果标明，RAMP1阻断剂不只可用作感染前的防备性医治，也可用于感染后的医治。与未经处理的动物比较，预先承受RAMP1阻断剂的小鼠在脑膜中的细菌数量较少。同样地，承受RAMP1阻断剂医治数小时后，而且定时承受医治的小鼠症状较轻，而且更有才能铲除细菌。研讨团队写道：“巨噬细胞特异性的RAMP1缺点或RAMP1的药物阻断剂能够增强脑膜和脑中的免疫应对和细菌铲除。”这些试验标明，运用阻挠CGRP或RAMP1的药物或许会使免疫细胞正常发挥效果，并增强脑的鸿沟防护。
阻断CGRP和RAMP1的化合物已在广泛用于医治偏头痛的药物中发现，偏头痛被以为起源于上层脑膜的硬膜。这些化合物能否成为医治脑膜炎的新药物根底？研讨人员标明，这是一个值得进一步研讨的问题。研讨人员指出：“现在运用的RAMP1拮抗剂和CGRP抗体用于防备和医治偏头痛。咱们的调查成果标明，运用RAMP1拮抗剂医治小鼠的细菌性脑膜炎具有医治潜力。”
更广泛地说，免疫细胞和神经细胞在脑膜中的直接物理触摸为研讨供给了引人入胜的新途径。科学家写道：“咱们的研讨标明，损害感触器或许会影响中枢神经系统的功用，并在细菌性脑膜炎以外发挥效果。未来的研讨或许会经过针对体表感觉神经系统来开发医治感染和其他中枢神经系统疾病的办法。”
总的来说，他们评论道：“总的来说，咱们的数据提醒了脑膜中的痛觉神经免疫轴，并提醒了细菌病原体怎么运用这条信号通路来躲避抗微生物免疫……咱们展现了肺炎链球菌和agalactiae链球菌这两种细菌病原体怎么激活损害感触器以促进脑膜和大脑侵略，然后将神经元与细菌性脑膜炎的病理产生联系起来。”
Chiu弥补道：“巨噬细胞和痛觉神经细胞为什么会如此严密地共存，这必定有进化的原因。经过咱们的研讨，咱们了解了细菌感染的状况，可是除此之外，在病毒感染、肿瘤细胞存在或脑部危害的状况下，它们怎么相互效果呢？这些都是重要且引人入胜的未来问题。”
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